La vaccination systématique emploie, selon les pays, le vaccin injectable fondé sur la méthode de Jonas Salk (IPV), le vaccin oral mis au point par Albert Sabin (OPV), ou une association des deux. La France, par exemple, réserve le vaccin oral aux situations épidémiques, pour le cas où il s'en produirait, et préconise le vaccin injectable pour la vaccination obligatoire. A la suite des progrès de l’éradication, toutes les provinces canadiennes sont récemment passées de la vaccination systématique par l’OPV à celle par l’IPV. Aux États-Unis, on trouvait encore récemment trois situations : uniquement l'OPV, uniquement l'IPV, ou deux doses d'IPV suivies de deux doses d'OPV. L'utilisation exclusive du vaccin injectable est recommandée pour les quatre doses du calendrier vaccinal depuis janvier 2000.

Le principal argument en faveur de l'utilisation de l'IPV plutôt que l'OPV est que le premier évite les cas de poliomyélite dus à la vaccination. En effet, la souche atténuée utilisée pour l'OPV retrouve parfois sa virulence et provoque des paralysies poliomyélitiques. De 1980 à 1994, on a compté, en moyenne, huit cas de poliomyélite par an dus à l'OPV, aux États-Unis.

Le vaccin utilisé pour les campagnes de vaccination de l'Initiative mondiale pour l'éradication de la poliomyélite est l'OPV, dont le docteur Bruce Aylward, coordonnateur international de l'Initiative à l'OMS, jusqu'en 2003, évalue ainsi les avantages par rapport au vaccin injectable dans la perspective de l’éradication :

« D'abord, les deux vaccins ne procurent pas le même type d'immunité. Le vaccin oral induit la production d'anticorps dans l'intestin, ce qui est très utile car c'est par cette voie que les enfants sont infectés. On obtient les anticorps sur le lieu même de l'infection. Le vaccin injectable provoque ce qu'on appelle une immunité humorale, c'est-à-dire des anticorps qui circulent dans le sang et qui, parfois, ne sont pas aussi efficaces que des anticorps situés dans l’intestin pour enrayer un foyer épidémique. Cette caractéristique de l’OPV en a fait un outil indispensable de la campagne d’éradication.

« La deuxième grande différence est celle de la logistique nécessaire à l'administration des vaccins. Le vaccin oral peut être donné par pratiquement n'importe qui après quelques minutes d'explication, ce qui facilite l'organisation de vaccinations de masse, avec 10 millions de volontaires à l'échelle mondiale. Le vaccin injectable nécessite une seringue et une aiguille. Il faut être certain que les piqûres sont pratiquées sans risque.

« Une troisième différence est le coût. Le vaccin oral est le seul utilisé dans les pays en développement, le seul acheté par l'UNICEF, et nous bénéficions de prix négociés très avantageux. L’IPV est nettement plus cher, notamment parce qu’il n’y a pas eu de négociation pour son utilisation dans des pays en développement. »

Le fait que l'OPV utilise un virus atténué mais vivant présente un autre avantage crucial pour atteindre des enfants qui échappent aux campagnes de vaccination. Le virus vaccinal se multiplie dans l'organisme des enfants, est excrété dans leurs selles, infecte leur entourage... et le vaccine indirectement. Des enfants qui n'ont pas reçu le vaccin de la main d'un volontaire ou d'un membre du corps médical seront contaminés spontanément par les souches vaccinales de leurs camarades de jeux. Plus les conditions sanitaires sont mauvaises, plus elles favorisent l'immunisation indirecte par le vaccin oral.